A ativação ou desativação de genes pode ocorrer por experiências adversas na vida, e essas configurações podem ser passadas dos pais para os filhos

Entender o desenvolvimento infantil desde a concepção, descobrir o impacto de infecções e outros agravos durante a gestação e buscar otimizar a qualidade do atendimento hospitalar infantil são algumas das principais linhas da pesquisa em pediatria no Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR). Engana-se, porém, quem entende que o campo investiga apenas a saúde e o bem-estar de bebês e recém-nascidos.

Há um novo cenário científico compreendendo que, na época em que nosso organismo está em desenvolvimento – como nos períodos embrionário, fetal e pós-natal –, a ocorrência de determinados fatores adversos pode aumentar a nossa suscetibilidade a doenças crônicas na idade adulta, como diabetes, obesidade, problemas cardiovasculares e até transtornos mentais. Essa vertente de estudo é chamada de DOHaD (acrônimo para o que no inglês significa “origens desenvolvimentistas da saúde e doença”), e um dos temas mais investigados dentro do campo é a epigenética, a ciência que pesquisa como o ambiente em que vivemos interage na nossa expressão gênica, ou seja, na ativação ou silenciamento de determinados genes.

“Quando a gente fala em alteração genética, implica necessariamente em uma mutação, uma mudança na sequência das bases que compõem o DNA. A epigenética não é isso”, inicia o Dr. Arnaldo Prata, médico pediatra, docente, pesquisador e coordenador da área de pediatria do IDOR. “Se todas as células do nosso corpo têm todos os genes, o nosso DNA completo, como se transformam em células específicas, seja um cardiomiócito no coração, ou um neurônio? Para isso, são desativados os inúmeros genes que não são de interesse para a função daquela célula específica, e só funcionam os genes gerais de funcionamento celular e os relativos àquela especificidade. Essa ativação e desativação é um processo que não causa mutação do DNA, mas ainda assim é capaz de causar impactos relevantes, que podem ser inclusive transmitidos de pais para filhos. Isso é epigenética.”, explica.

Entendendo a Epigenética

A epigenética surgiu como conceito na década de 1940, mas por ser uma teoria ainda incipiente, apenas nos últimos anos conquistou maior interesse dos cientistas, que dentro do tema estudam especialmente o processo de metilação do DNA, uma modificação química que ocorre em regiões promotoras de genes e tem papel significativo na ativação e no silenciamento da expressão gênica.

Recapitulando rapidamente os conceitos de genética, nosso DNA é composto de duas fitas emparelhadas, compostas por quatro bases nitrogenadas que se encadeiam sequencialmente através de conexões específicas entre si: Adenina (A) se liga à Timina (T) e Guanina (G) se liga à Citosina (C). A metilação é um processo que ocorre na sequência Citosina-Guanina, através da adição de um radical metil à Citosina. Este processo é muito comum nas regiões chamadas de promotoras do gene, áreas capazes de fazer com que o gene esteja ativo ou inativo para determinados fatores de

transcrição. “Nessa região promotora, se um radical metil se conecta à citosina, ela fica metilada e essa modificação afeta o funcionamento de fatores de transcrição, e aquela célula não vai mais produzir determinada proteína, por exemplo. Diversas doenças e aspectos da própria saúde são regulados por esses mecanismos epigenéticos. Somos um grande algoritmo”, ilustra o pesquisador.

Heranças Epigenéticas

Para além da bioquímica, o maior interesse da epigenética é entender como essa alteração molecular desencadeia manifestações clínicas importantes, e como elas podem ser transmitidas entre gerações.

“Sempre se soube que alguns poluentes ambientais, como a intoxicação por chumbo e outros metais, causavam problemas de saúde. Estudos recentes têm demonstrado que a metilação de genes pode estar envolvida nesta apresentação clínica; há um outro estudo que mostrou que até hoje descendentes de gerações que sofreram fome na Segunda Guerra Mundial apresentam metilação de genes associados à regulação do estresse. Há um processo genético, durante a geração de uma nova pessoa, de zerar as metilações, mas algumas não são desfeitas. É um mecanismo complementar da evolução. Se você vive em uma situação de guerra, você precisa estar estressado e cauteloso para sobreviver, e o seu filho também. É como se o organismo entendesse que precisa preparar as próximas gerações para as adversidades daquele ambiente”, exemplifica o Dr. Arnaldo Prata.

O estresse é, aliás, um dos temas de pesquisa do grupo liderado pelo pediatra, que avalia experiências adversas no período perinatal e na infância, seu impacto no desenvolvimento infantil e sua relação com o risco de doenças na idade adulta. O foco investigativo é a metilação do gene receptor de glicocorticoide, NR3C1, um dos mais estudados no entendimento do estresse crônico. Em 2022, a equipe publicou importante revisão sistemática sobre os chamados “sítios de metilação” deste gene, pois não havia até então, nos artigos científicos, um mapeamento claro sobre em quais dos intervalos de Citosina-Guanina os estudos de metilação estavam sendo feitos. A revisão mapeou pesquisas realizadas nos 47 sítios de metilação, fornecendo um mapa útil para outros cientistas da epigenética. A publicação foi capa do periódico científico Epigenetics, um dos mais relevantes na área. Ainda este ano, a equipe de pediatria do IDOR publicou na Epigenomics, uma outra importante revista da área, os resultados do estudo mais amplo até agora realizado, visando avaliar o padrão de metilação do gene NR3C1 em recém-nascidos prematuros internados em UTI-Neonatal, um ambiente associado a experiências estressantes precoces na vida destes bebês. Compararam estes achados com os de recém-nascidos normais a termo nos primeiros três meses de vida. Os resultados mostraram que a prematuridade por si só, independentemente do ambiente da UTI, já é capaz de aumentar o percentual de metilação do gene NR3C1.

Em outra pesquisa ainda em fase de coleta de dados, a equipe do Dr. Arnaldo Prata, em conjunto com a equipe de pesquisa em Clínica Médica do IDOR (Prof. Heitor Siffert de Souza), está avaliando a influência de experiências adversas na infância, metilação do gene NR3C1 e doença inflamatória crônica intestinal em adultos.

Do consultório à bancada, e vice-versa

O interesse da equipe de Prata no entendimento da epigenética teve início há cerca de 5 anos, quando deixaram a exclusividade do foco clínico e hospitalar para se aprofundar na pesquisa básica, realizada em laboratório. Contudo, se a epigenética é uma das linhas de estudo mais recentes no IDOR, a área de pesquisa em pediatria, por sua vez, é uma das mais antigas na instituição.

Em 2014, o Dr. Arnaldo Prata – então médico líder das equipes de pediatria na área de assistência da Rede D’Or e docente recém-aposentado da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) – colocou em prática o desejo de contribuir ainda mais com sua área de formação médica, dedicando mais tempo à pesquisa em pediatria. “Naquela época, eu conversei com a Fernanda e com o Gito [Fernanda Tovar-Moll e Jorge Moll Neto, fundadores do IDOR], porque ainda não havia um departamento de pesquisa na pediatria, e como a Rede D’Or tem uma ampla ação na área, concordamos que fazia sentido criarmos o núcleo. Começamos eu e a Dra. Maria Clara Magalhães, e um ano depois o professor Antônio Ledo juntou-se a nós. E somos até hoje os 3 docentes titulares da pediatria, e também docentes dos programas de Mestrado e Doutorado acadêmicos do IDOR!”, relembra o pesquisador.

As pesquisas em pediatria são amparadas por equipamentos modernos, entre eles o PyroMark Q48, capaz de fazer o pirossequenciamento do DNA e a análise do percentual de metilação dos genes de interesse. Já a equipe é composta por profissionais multidisciplinares, envolvendo médicos pediatras, biólogos, biomédicos e enfermeiros de pesquisa, além de mestrandos, doutorandos, pós-doutorandos e alunos de iniciação científica.

O Dr. Arnaldo Prata informa que, mesmo com as novas linhas de pesquisa, seu grupo não perdeu nenhum interesse na qualidade da saúde pediátrica, e continua desenvolvendo estudos e ferramentas no setor. Ele frisa apenas que a entrada da epigenética no rol investigativo do grupo foi um diferencial oferecido pela infraestrutura do IDOR. “Ficamos empolgados com a capacidade translacional do IDOR de relacionar a pesquisa clínica com a pesquisa básica, laboratorial. Hoje já dá orgulho ver as plaquinhas da pediatria indicando nossas gavetas no laboratório. Conquistamos a área da bancada!”, brinca.

Escrito por Maria Eduarda Ledo de Abreu.