Esquizofrenia pode surgir no início do desenvolvimento cerebral

Publicado em uma revista científica Glial Health Research, estudo da Universidade de Campinas (Unicamp) e do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR) investigou, a partir de modelos neurais humanos desenvolvidos em laboratório, como alterações metabólicas precoces podem afetar o desenvolvimento das conexões cerebrais e aumentar a vulnerabilidade a transtornos neuropsiquiátricos. 

Comunicação no cérebro em formação 

O desenvolvimento do cérebro depende de uma coreografia precisa entre diferentes tipos celulares, como neurônios e astrócitos. Quando o diálogo entre essas células é interrompido, os efeitos neurais podem ser profundos e duradouros. 

Nesse processo, os cientistas investigaram em especial a enzima PHGDH, que transforma o açúcar (glicose) que circula no sangue em um neurotransmissor (que pode ser também um nutriente vital para as células) chamado D-serina. Esta enzima ativa os receptores de NMDA e assim contribui para um fenômeno fundamental do cérebro chamado de plasticidade sináptica, que é a capacidade do cérebro de aprender e se adaptar a novos cenários.  

“O interesse nesta enzima veio do fato de a termos encontrado desregulada no tecido cerebral de pacientes com esquizofrenia e de células derivadas de pacientes”, relata o Professor de Bioquímica da Unicamp e Pesquisador do IDOR, Dr. Daniel Martins-de-Souza. “A Dra. Verônica Saia-Cereda, durante seu mestrado, denotou tal fato e decidiu investigá-la a fundo em seu doutorado, com a contribuição vital da Profa. Juliana Nascimento, que hoje atua na UFSC”.  

A cadeia de engrenagens ativada por essa sopa de letrinhas é muito importante para a saúde cerebral, sendo falhas nesse processo comumente associadas a doenças como a esquizofrenia. O que não se sabe, contudo, é exatamente como esse problema começa a nível celular durante a formação do cérebro. 

O que acontece quando a PHGDH é inibida 

Utilizando células embrionárias humanas, a Dra. Saia-Cereda e colaboradores transformaram esse material em neurônios e astrócitos agrupados em neuroesferas, um modelo 3D que simula o cérebro humano em tenro desenvolvimento. Com essas réplicas de células humanas, eles observaram os efeitos da inibição da PHGDH.  

Como esperado, o bloqueio da enzima reduziu significativamente os níveis de D-serina e desorganizou o metabolismo energético das células. Lactato e glutamina, metabólitos importantes para a comunicação entre neurônios e astrócitos, também sofreram alterações. 

Embora ambos os tipos celulares tenham sido afetados, os neurônios mostraram maior vulnerabilidade à inibição da PHGD. Houve aumento expressivo de morte celular e falhas na produção de algumas proteínas envolvidas na comunicação neuronal. Na neuroesferas afetadas, essas alterações se traduziram em modelos menores e com menor capacidade de expansão e conexão. 

Após uma análise avançada de proteômica (ferramenta capaz de realizar contagem e identificação de proteínas com precisão), os resultados apontaram que os astrócitos parecem contar com rotas metabólicas alternativas que amortecem o impacto da perda de PHGDH, enquanto os neurônios são mais dependentes do suprimento de serina e derivados fornecido pelos astrócitos. A falha nesse suporte resulta em uma maturação neuronal comprometida, com consequências diretas para a conectividade sináptica. 

Implicações para transtornos do neurodesenvolvimento 

Os achados ajudam a conectar alterações neurais precoces à função reduzida do receptor NMDA, diretamente associado à esquizofrenia. A pesquisa alerta que mudanças sutis no metabolismo da D-serina, ainda nas fases iniciais do desenvolvimento cerebral, podem desencadear uma cascata de efeitos que prejudica a formação de circuitos neurais estáveis. 

Esses resultados abrem caminho para novas estratégias de pesquisa que, no futuro, podem basear abordagens terapêuticas que considerem o metabolismo cerebral e o neurodesenvolvimento como alvo central. 

Escrito por Maria Eduarda Ledo de Abreu.