Estudos clínicos apontam ganhos de sobrevida e controle da doença com terapias que transportam quimioterápicos diretamente às células tumorais
Uma nova geração de medicamentos está transformando o tratamento do câncer de mama metastático, especialmente em dois grupos de pacientes com opções terapêuticas limitadas: aquelas com tumores positivos para receptores hormonais e negativos para HER2 (HR+/HER2-), e aquelas com câncer de mama triplo-negativo (TNBC). Uma revisão publicada na revista The Breast, com participação de pesquisadores do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), analisa as evidências clínicas e discute como os anticorpos droga-conjugados ampliam as possibilidades de tratamento, prolongam o controle da doença e transformam a tomada de decisões na prática clínica.
Como funcionam os anticorpos droga-conjugados?
Os anticorpos droga-conjugados, conhecidos pela sigla ADC, são medicamentos que combinam um anticorpo capaz de se ligar a determinadas proteínas das células tumorais com agente quimioterápico potente. As duas partes são conectadas por uma estrutura química chamada ligante, que controla a liberação do medicamento.
A estratégia funciona como um sistema de entrega direcionada: o anticorpo reconhece um alvo na superfície da célula do tumor e transporta a carga tóxica até ela. Com a liberação do agente antineoplásico no interior das células, a substância pode atravessar livremente as membranas celulares até atingir células tumorais vizinhas, mesmo quando elas não apresentam o mesmo alvo molecular. Esse mecanismo, chamado efeito bystander (espectador), pode ampliar a ação antitumoral.
Apesar dessa precisão, os ADCs não estão livres de efeitos adversos. A toxicidade pode ocorrer quando o alvo também está presente em tecidos saudáveis ou quando a substância quimioterápica é liberada antes do previsto.
Trastuzumabe deruxtecana: resultados expressivos em tumores HR+/HER2- com HER2-low
O trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) combina um anticorpo direcionado à proteína HER2 com um agente quimioterápico que interfere na multiplicação celular. Em estudos com pacientes previamente tratadas com quimioterapia, o medicamento reduziu em 49% o risco de progressão da doença no grupo com tumores positivos para receptores hormonais e negativos para HER2 (HR+/HER2-), os chamados Luminais. A sobrevida livre de progressão, período em que a doença permanece estável, foi de 10,1 meses para as pacientes tratadas com o T-DXd, bastante superior aos 5,4 meses observados no grupo tratado com quimioterapia convencional. A sobrevida global também aumentou: 23,9 meses, em comparação com 17,5 meses.
Parte dos tumores caracterizados como HER2-negativo possuem pequenas quantidades da proteína HER2 na superfície celular, sendo divididos entre HER2-low (níveis baixos) e HER2-ultralow (níveis mínimos). Outros estudos mostraram que, para pacientes com HER-low, o uso o de trastuzumabe deruxtecana antes do uso de quimioterapia e após a falha da terapia hormonal proporcionou ganho de sobrevida livre de progressão, que alcançou 13,2 meses, em comparação a 8,1 meses observado no grupo controle.
Nas pacientes com tumores HER2-ultralow, os valores foram de 13,2 e 8,3 meses, respectivamente. As taxas de resposta objetiva, que medem a proporção de pacientes com redução significativa do tumor, chegaram a 56,5% e 61,8% nesses grupos.
O tratamento com T-DXd, porém, exige atenção especial quanto à toxicidade. Náuseas ocorreram em 73% das pacientes, fadiga em 48% e queda de cabelo em 38%. A complicação mais preocupante é a doença pulmonar intersticial, ou pneumonite, observada em cerca de 12% dos casos, com aproximadamente 1% de eventos fatais. O acompanhamento inclui avaliação pulmonar e exames de imagem periódicos.
Sacituzumabe govitecana: um grande avanço no tratamento dos tumores triplo-negativo
O sacituzumabe govitecana (SG) utiliza um anticorpo direcionado à proteína TROP2, presente na superfície de diversas células tumorais, para transportar o quimioterápico SN-38. Seus resultados são relevantes sobretudo no câncer de mama triplo-negativo (TNBC), que não apresenta receptores hormonais nem expressão elevada de HER2.
Um estudo com pacientes com doença considerada refratária, que já haviam recebido pelo menos duas linhas de quimioterapia, a sobrevida livre de progressão foi de 5,6 meses com o SG, em comparação ao 1,7 mês observada com a administração de quimioterapia. A sobrevida global praticamente dobrou, passando de 6,7 para 12,1 meses.
No câncer de mama HR+/HER2-, um ensaio clínico também identificou benefícios: a sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses, contra 4 meses, e a sobrevida global chegou a 14,4 meses, ante 11,2 meses.
Os principais efeitos adversos observados foram a redução na contagem dos neutrófilos, células de defesa do organismo, e a diarreia. A neutropenia grave ocorreu em aproximadamente 50% a 69% das pacientes em estudos citados pela revisão. Medidas preventivas, como o uso de fatores de crescimento de células sanguíneas e medicamentos contra a diarreia, podem ajudar a controlar essas complicações.
Datopotamabe deruxtecana: controle da doença com menos aplicações
Também direcionado à TROP2, o datopotamabe deruxtecana (Dato-DXd) utiliza uma carga quimioterápica semelhante à do T-DXd e pode ser administrado a cada três semanas.
Em pesquisas clínicas com pacientes que haviam recebido uma ou duas linhas anteriores de quimioterapia, o medicamento elevou a sobrevida livre de progressão para 6,9 meses, em comparação a 4,9 meses com a quimioterapia convencional. A taxa de resposta objetiva foi de 36,4%, ante 22,9%. Entretanto, não houve diferença significativa na sobrevida global: 18,6 meses no grupo tratado com Dato-DXd e 18,3 meses no grupo de comparação.
Entre os efeitos adversos, destacam-se a estomatite e a mucosite oral, inflamações que podem provocar feridas na boca, observadas em 50% a 57% das pacientes. Eventos oculares, como olho seco e ceratite, também exigem atenção. Enxaguantes bucais com corticoides e colírios lubrificantes sem conservantes são algumas das medidas preventivas descritas na revisão.
Sacituzumabe tirumotecana: resultados promissores em estudos asiáticos
O sacituzumabe tirumotecana (sac-TMT) é outro ADC direcionado à TROP2, com uma carga citotóxica diferente daquela utilizada pelo sacituzumabe govitecana e pelo datopotamabe deruxtecana.
Em estudos envolvendo pacientes com câncer de HR+/HER2-, o medicamento reduziu em 65% o risco de progressão. A sobrevida livre de progressão foi de 8,3 meses, contra 4,1 meses com o tratamento de comparação, enquanto a taxa de resposta objetiva chegou a 41,5%, ante 24,1%.
No TNBC previamente tratado, outra pesquisa registrou sobrevida livre de progressão de 6,7 meses, contra 2,5 meses, e taxa de resposta objetiva de 45,4%, ante 12%. Os efeitos adversos mais frequentes foram anemia, neutropenia, redução das plaquetas e inflamação da mucosa oral. Como os resultados apresentados vêm de estudos realizados no Leste Asiático, ainda são necessários dados de outras populações.
Diagnóstico preciso e escolha individualizada são essenciais
Os resultados não significam que um único medicamento seja adequado para todas as pacientes. A escolha depende do subtipo tumoral, dos tratamentos anteriores, da velocidade de progressão e do perfil de toxicidade de cada ADC.
Um desafio importante é identificar corretamente a expressão de HER2. Segundo os dados reunidos na revisão, 65,8% das amostras inicialmente classificadas como HER2-0 (ausência da proteína HER2) em avaliações locais foram reclassificadas como HER2-low ou HER2-ultralow após análise especializada. Essa distinção pode mudar as perspectivas de tratamento significativamente.
A revisão também destaca a resistência aos medicamentos e a necessidade de estudar a melhor sequência de tratamentos. Quando dois ADCs utilizam cargas quimioterápicas da mesma classe, pode ocorrer resistência cruzada, reduzindo o benefício da segunda terapia.
Embora ainda existam limitações e efeitos adversos que exigem monitoramento, os conjugados anticorpo-droga ampliam as alternativas para pacientes com câncer de mama metastático. O avanço da medicina de precisão, aliado à identificação mais rigorosa dos alvos moleculares, poderá ajudar a definir tratamentos mais adequados para cada perfil de doença.
Pesquisadores e profissionais IDOR / Rede D’Or envolvidos na publicação:
- Pedro José Galvão Freire — Oncologia D’Or e Hospital Esperança, Recife.
- Renata Bonadio — Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), Oncologia D’Or e Hospital São Luiz Itaim, São Paulo.