Detecção de genes associados às canalopatias

A doença cardíaca é uma das principais causas de morte em todo o mundo e muitas vezes ocorre em famílias.

A pesquisa genômica cardiovascular identificou muitas variantes genéticas associadas a essas condições cardíacas, e estudos mostraram que a maioria destas variantes genéticas são familiares únicas, e vistas raramente [1].

Neste sentido, a identificação de uma variante patogênica rara leva a um diagnóstico mesmo na ausência do fenótipo, e isto pode informar e ajudar no tratamento para reduzir os riscos, mesmo antes da sua expressão fenotípica.

Embora as doenças cardíacas possam ocorrer em qualquer idade, os fatores de risco hereditários podem ser diagnosticados em idades jovens, ajudando no manejo clínico dos sintomas. Nesta direção, identificar e gerenciar riscos para certas doenças cardíacas pode ajudar a prevenir eventos cardíacos.

Os testes genéticos para doenças cardiovasculares podem: estabelecer ou confirmar o diagnóstico adequado; identificar riscos para sintomas relacionados adicionais; auxiliar na modificação de mudanças no estilo de vida, incluindo dieta e exercícios; resultar em um gerenciamento de sintoma mais personalizado; informar os membros da família sobre seus próprios fatores de risco, e oferecer opções de planejamento familiar

Os avanços dos conhecimentos sobre a hereditariedade das arritmias cardíacas resultaram num amplo conhecimento dos principais genes envolvidos nas síndromes de arritmia hereditária, como a síndrome do QT longo (LQTS), síndrome de Brugada (SB), taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC), e a síndrome do QT curto (SQTS) [2].

A LQTL é uma doença autossômica dominante, e cerca de 75% dos pacientes com essa síndrome abriga uma variante nos genes de suscetibilidade à LQTS. Destes genes, mais de 90% são encontrados nos três principais genes: KCNQ1; KCNH2 e SCN5A [3].

Variantes SCN5A com ganho de função dos canais NaV, ocasionam um aumento da corrente de entrada de sódio persistente nas fases II e III, já que ocorrem falhas nestes canais para inativarem ou reativarem-se após suas recuperações da inativação. Tais alterações ocorrem predominantemente em momentos de baixa frequência cardíaca, como durante o sono [4].

As TVPC podem ser responsáveis por 30-50% das mortes, em jovens até aos 40 anos, caracterizada por síncope e morte súbita. O exercício físico ou uma emoção aguda podem desencadear um episódio de TVPC.

A patogênese da TVPC foi explicada pela primeira vez por variantes de ganho de função no gene RYR2, e é responsável por ~60% dos pacientes. Tais mutações no gene RYR2 resultam em movimentações intracelulares anormais de cálcio (Ca2+) [5].

A contribuição da genética nestes casos de morte súbita é importante não só para o diagnóstico da causa da morte, mas também porque permite prevenir outras mortes entre os familiares da vítima em primeiro grau, que tenham a mesma informação genética.

O gene SCN5A foi o primeiro descrito na síndrome BrS, e as variantes SCN5A identificadas com perda de função [6].

O gene SCN10A também apresenta-se alterado e a perda de sua função está associada ao BrS. Tal gene codifica uma subunidade do poro do canal de sódio neuronal NaV1.8, e está presente no tecido intracardíaco e possivelmente cardiomiócitos [7].

Os efeitos mecanísticos das variantes de SCN10A podem estar relacionados com a consequente expressão alterada de SCN5A.

Atualmente, as recomendações terapêuticas não requerem dados genéticos, embora isso possa mudar com o aumento das recomendações pelos médicos dos painéis genéticos existentes.

A hereditariedade da SQTS aparece em 15%–25% das famílias. Variantes de ganho de função nos genes do canal de potássio KCNH2, KCNQ1 e KCNJ2 foram associados e levam a um aumento na corrente de repolarização [8].

Atualmente, não existe uma abordagem clinicamente aplicável de teste genético para o manejo da FA, já que a propensão à arritmia está presente em outras síndromes, como a BrS.

Contudo, estudos já demonstraram cinco principais genes associados à FA prematura via análise de ligação familiar ou GWAS. Tais genes são KCNQ1, NPPA, TBX5, MYL4 e TTN [9].

Como a suscetibilidade poligênica as síndromes de arritmia hereditária podem atuar como um modificador de expressividade de variantes raras ou pode ser suficientemente potente para levar a expressão fenotípica, os painéis genéticos cardíacos nestes casos desempenham um importante papel diagnóstico.

Além disso, abordagens genéticas em arritmias comuns como a AF será provavelmente conduzida através destes testes com um foco inicial em prever a resposta a drogas antiarrítmicas e ablação por cateter [10].

No futuro, os painéis genéticos provavelmente ajudarão a prever a atuação dos genes e a resposta aos tratamentos, assim como para a estratificação de risco. Neste sentido, ensaios funcionais de alto rendimento, para apoiar a causalidade de variantes associadas e desenvolvimento de novas terapias, deverão ser realizados.

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